今天，我分享一个实际的案例，2016年7月原国家食药监局曾公开征求关于药品出口销售证明管理规定的意见。2018年11月，经历机构改革后的国家药品监督管理局发布正式文件。
当时药品出口销售证明是根据国药监安[2001]225号文来的，在我们当地的办理工作已下放到县市区，主要是对具有药品GMP证书的药品和办理了出口欧盟原料药证明的品种出具的，此外的情形并无明确实施细则，仅一句按照药品生产质量管理规范要求生产的。
征求意见稿出来后，征集县市区和相关企业的意见如下：
1、某上市企业意见：
a.我公司目前在获准上市的主要为化药原料药，若本规定将其限定为制剂，已有的这些品种都不能办理销售证书，这对于公司非欧盟市场(印度、台湾等)的上市销售的影响颇大。
b.未取得批准的药品也可办理FSC(药品出口销售证明)，但是需要进口国的批准，而产品在申请进口国的批准时又需要申请人提交FSC，进口国的批准程序和FSC办理的程序存在矛盾，实际操作起来可能行不通。
2、某县生产科意见：
对于尚未在批准上市的药品，药品生产企业按照药品GMP要求生产、且符合进口国法规，也可适用本规定。如何判断是否符合出口国法规?由谁判断，由省局判断的话，没有意见;对未在境内注册的产品，各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局应根据日常监督检查情况确认其生产过程是否符合药品GMP要求。必要时，可专门开展现场检查。若不符合药品GMP要求，不予出具《药品出口销售证明》。根据日常监督检查情况?日常监督检查不包含非药品吧?以后基层难道连非药品也要日常监管?专门开展现场检查，由谁开展?由省局开展的话，没有意见;而且之前开的出口证明，企业提交的资料都是已注册产品，实际销售的产品都是出口规格的，是不是以后还要去企业盯着他实际卖的产品是否是按注册工艺生产的?或者说干脆都不出证明。
药品出口销售证明管理规定(征求意见稿)对无批准文号出口药品也要开证明，这个我们没法把握，还是让省局自己开吧。
最后我们提交到省里的反馈意见：
根据县市区局和企业的反馈，结合日常监管工作和出口欧盟原料药证明文件的办理情况，我局对《药品出口销售证明管理规定》(征求意见稿)有两点意见。
一.药品出口销售证明的办理对象应不包含未在批准上市的药品，特别是未在批准上市的原料药。
征求意见稿中未明确《药品出口销售证明》的办理对象，是原料药，还是制剂?原先在办理的《药品出口销售证明》根据《浙食药监安[2009]6号》规定是针对取得药品GMP证书的药品。
如征求意见稿只是针对制剂，将影响取得药品GMP证书的原料药在国外市场的销售;如针对制剂和原料药，对于未在注册的产品，尤其是原料药，适用性较差，原因有以下三点:
1、外对原料药的管理存在差异。
对于尚未在批准上市的药品，是否符合药品GMP要求生产规范，是否符合进口国法规，法规的符合性难以判断。
根据人用药品注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization，简称ICH)Q7A中原料药的定义为：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。
的原料药是当作药品来管理的，在国外原料药是当作药物活性成分API(Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API)来管理的。因此，外对于原料药API的管理因各国的法规不同而有所差异，分为法规市场和非法规市场。其中各法规市场又有差异，以欧盟为例，欧盟规定凡是欧洲药典有的品种，可单独注册，发放欧洲药典适用性认证(Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia) 即CEP/COS证书，在欧盟组织的国家里具有通用性。对欧洲药典上未收录的品种，原料药生产企业按照欧洲药物管理档案申报(即European Drug Master File,简称EDMF文件)，一般仅在申报国家被认可。而以DMF文件形式申报方式又分为两种：
第一种为原料药厂家和制剂厂家彼此向欧洲官方提交DMF文件，制剂厂商经原料药厂家授权和欧洲官方确认援引原料药厂家的DMF文件，该种情形原料药厂家不取得相应证书，仅有一个DMF文件的登记号。
第二种为原料药厂家和制剂厂家联合申报，该种情形原料药厂家无任何证明性文件。与美国药监部门FDA允许企业先提交DMF文件再寻求和制剂厂商的合作不同，而欧盟官方只接受与制剂厂商有合作的关系的原料药生产厂家提交DMF文件。由此可见，与国外法规存在差异，国外国与国的法规之间也有所差异，难以判断是否符合进口国法规。
2、未在批准上市的药品难以判断是否符合药品GMP要求。征求意见稿第二条后半部分提及：对于尚未在批准上市的药品，药品生产企业按照药品GMP要求生产、且符合进口国法规，也可适用本规定。第五条提及对未在境内注册的产品，各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局应根据日常监督检查情况确认其生产过程是否符合药品GMP要求。必要时，可专门开展现场检查。若不符合药品GMP要求，不予出具《药品出口销售证明》。
目前按照《浙江省药品生产日常监督管理办法(试行)》规定日常监督检查是对具有合法资质的药品生产企业生产条件和生产行为进行检查和管理。未在批准上市的药品，可视为不具备上市的生产条件，不在日常监督检查范围内，且无相应的检查标准。此外，药品GMP认证由省级食药监部门组织专家认证。地方监管人员水平能力有限，且外标准并不完全一致，不能准确把握企业是否完全符合GMP要求，更无法判断是否符合进口国法规。如需办理，征求意见稿第五条建议改为：对未在境内注册的产品，各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局应根据出口药品的进口国上市许可证明文件，组织GMP检查组对企业申报的产品专门开展现场检查，确认其生产过程是否符合药品GMP要求。若不符合药品GMP要求，不予出具《药品出口销售证明》。
3、实际操作起来可能与国外法规有冲突。征求意见稿中指出未取得批准的药品也可办理药品出口销售证明，提交的资料中需提供进口国上市许可证明文件。有企业指出，产品在申请进口国的批准时又需要申请人提交药品出口销售证明。对于未在批准上市的药品，进口国的批准程序和药品销售证明办理的程序存在矛盾，实际操作起来可能行不通。
二.事后监管难，建议征求意见稿中取消以日常监督检查为法规符合性的参考标准，或明确日常监督检查由省局组织实施。
根据《浙江省食品药品监管系统事权划分指南》(浙食药监法[2015]1号)规定，药品出口销售证明的开具已下放到地方局。之前开具的药品出口销售证明，企业提交的资料都是已取得药品GMP证书的产品，但实际销售的产品都是出口规格的，可能存在药品质量标准、生产工艺、生产设施设备等方面上的差异，事后日常监管很难开展。
征求意见稿第八条提及：申请资料发生变化或有效期届满的，出口药品生产企业(或药品上市许可持有人)应当重新申请《药品出口销售证明》。对于这些变化，地方监管人员监管标准不明，监管内容不清，判定处置都存在很大困难，特别是未在批准上市的药品。
一份反馈意见不应该是情绪化的，应该从明确意见，从客观事实出发，有事实依据，有文件依据，有实际数据支撑更好，最好还能给出解决之法。
